Inositolo: un supporto durante la terapia per il disturbo bipolare

Il disturbo bipolare (DB) comprende una serie di disturbi dell’umore caratterizzati da episodi ricorrenti di depressione alternati a episodi di ipomania e/o mania, solitamente separati da periodi di relativa normalità e funzionalità (Goodwin and Jamison, 1990). La diagnosi è eterogenea e, probabilmente, comprende un’ampia gamma di disturbi dell’umore ciclici che possono differire in termini di manifestazione, eziologia e patogenesi (Angst and Marneros. 2001).
Molti studi hanno stabilito che il DB-I influenza circa l’1% della popolazione adulta (Arnold et al. 2021), lavori più recenti suggeriscono che fino al 4% della popolazione potrebbe essere affetta dai vari disordini quali il DB-II e la ciclotimia (Judd and Akiskal. 2003).

Eziologia del disturbo bipolare

Come molte patologie psichiatriche, l’eziologia esatta del DB è sconosciuta ma probabilmente comprende un’interazione dinamica tra predisposizione genetica e fattori di rischio ambientali. Sebbene gli interventi psicologici, sociali e occupazionali siano aspetti importanti per il management del DB, la terapia farmacologica resta il trattamento principale (Goodwin and Jamison. 1990). Il DB richiede un management farmacologico per gli episodi in acuto di depressione e mania, oltre che un trattamento profilattico contro le ricadute.

Terapie ed effetti avversi

Il Litio (Li) e l’acido valproico (VPA) sono gli stabilizzanti dell’umore più utilizzati per trattare il DB (López-Muñoz et al. 2018), tuttavia, queste ed altre terapie causano importanti effetti collaterali che ne possono compromettere l’efficacia (López-Muñoz et al. 2018; Lepore et al. 2021).
In particolare, il Li e il VPA agiscono su bersagli deputati alla sintesi e al riciclo dell’inositolo. Il Li inibisce due fosfatasi, l’inositolo-1,4 bifosfato 1-fosfatasi (IPP) e l’inositolo-1 (o 4)-monofosfatasi (IMPasi), mentre il VPA inibisce anche l’enzima Inositolo sintasi (INO1) (Harwood. 2004). In aggiunta, questi farmaci potrebbero inibire anche l’attività di SMIT1 (co-trasportatore 1 sodio/myo-inositolo), che è responsabile dell’assorbimento di inositolo nelle cellule nervose. La biosintesi e il riciclo di inositolo sono processi cruciali per garantirne una certa disponibilità a livello cerebrale, data la scarsa capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. La maggior parte degli effetti collaterali che si verificano durante i trattamenti farmacologici cronici risultano associati alla deplezione di inositolo nei tessuti periferici. Studi scientifici hanno dimostrato che la somministrazione cronica di Li, VPA e carbamazepina potrebbe favorire l’insorgenza di effetti collaterali a livello periferico comportando delle comorbidità quali PCOS (sindrome dell’ovaio policistico), ipotiroidismo, dismetabolismo, sbilanciamento ormonale, aumento di peso, iperinsulinemia e dislipidemia (Gitlin. 2016; Sherman et al. 1985). Tutte queste condizioni patologiche sono associate a un’alterazione del metabolismo dell’inositolo, in particolare a una sua riduzione nei tessuti periferici. Infatti, alcuni autori hanno riportato che la deplezione di inositolo nel Sistema Nervoso Centrale, dopo somministrazione di Li, è correlata a ridotti livelli di inositolo nei tessuti periferici come, ad esempio, rene e testicoli (Grisaru and Belmaker. 1994; Pallio et al. 2019).

Segni e sintomi della deplezione di inositolo

La deplezione di inositolo è associata a ipotiroidismo, in quanto il myo-inositolo (uno stereoisomero dell’inositolo) funge da secondo messaggero del TSH (ormone stimolante la tiroide) (Sortino et al. 2017). Circa il 20% dei pazienti che assumono Li e farmaci anticonvulsivanti presentano una disfunzione della tiroide, con una prevalenza di ipotiroidismo. Inoltre, il trattamento cronico con VPA può favorire l’insorgenza di sintomi tipici della PCOS (alterazioni endocrine e sbilanciamento metabolico) correlati al metabolismo alterato degli inositoli (Lepore et al. 2021). In particolare, le donne con PCOS sono generalmente caratterizzate da un alterato rapporto Myo-inositolo/D-chiro-inositolo. Queste pazienti tendono a sviluppare insulino-resistenza con ridotta conversione intracellulare di Myo-inositolo in D-Chiro-inositolo (Larner and Craig. 1996; Sun et al. 2002; Carlomagno et al. 2011).
La deplezione di Myo-inositolo indotta dai farmaci influenza anche i livelli di D-Chiro-inositolo. Per questo motivo, la somministrazione combinata di Myo-inositolo e D-chiro-inositolo risulta efficace rispetto al solo Myo-inositolo. Il rapporto Myo-inositolo:D-Chiro-inositolo può variare da 10:1 a 100:1 ma il rapporto 80:1, a favore del Myo-inositolo, risulta più efficace nel ripristinare gli inositoli a livello periferico (Lepore et al. 2021).

Il ruolo fisiologico di Myo e D-chiro inositolo

La somministrazione di Myo-inositolo e D-Chiro-inositolo, in rapporto 80:1, potrebbe garantire un ripristino del metabolismo fisiologico di inositolo in pazienti che stanno assumendo Li o VPA, migliorando così tutte le condizioni patologiche riportate come effetti collaterali delle terapie farmacologiche. Questa integrazione potrebbe consentire un miglioramento del profilo metabolico, del peso corporeo, dell’insulino-resistenza, favorendo così una maggiore adesione alla terapia (Lepore et al. 2021; Janiri et al. 2021).
In particolare, il rapporto 80:1 fornisce una maggiore disponibilità di MI e risulta più efficace in caso di deplezione iatrogena. Il rapporto 80:1 fornisce inoltre un quantitativo adeguato di DCI subito disponibile per ripristinare il metabolismo degli inositoli (Janiri et al. 2021).
Considerando la deplezione iatrogena di inositoli, il rapporto combinato Myo-inositolo e D-Chiro-inositolo, in rapporto 80:1, potrebbe rappresentare una strategia sicura ed efficace nel contrastare gli effetti collaterali; migliorando quindi la qualità della vita dei pazienti con disturbo bipolare e favorendo, al tempo stesso, una maggiore adesione alla terapia farmacologica con Litio e Acido Valproico (Janiri et al. 2021; Dinicola et al. 2021).

BIBLIOGRAFIA

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