Nutrienti per le neuropatie periferiche in oncologia

La neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) rappresenta uno degli effetti collaterali più debilitanti della terapia tumorale. La neuropatia periferica è una degenerazione assonale che si manifesta attraverso il dolore. Questa rappresenta l’effetto debilitante più diffuso dopo la tossicità ematologica e renale (Windebank AJ et al, 2008; Di Francia R et al, 2015).
La disponibilità di farmaci antiemetici e fattori di crescita ematopoietici ha permesso negli ultimi anni di rivedere i dosaggi dei chemioterapici, soprattutto di quelli molto “aggressivi”. Un fattore limitante nell’uso dei chemioterapici sono i diversi effetti collaterali tra cui le CIPN che sono più frequenti rispetto al passato. Di solito, lo sviluppo delle CIPN dipende dal tempo di somministrazione e dal dosaggio del chemioterapico. Solitamente i sintomi iniziano alcune settimane o alcuni mesi dopo l’inizio della terapia antitumorale e proseguono durante tutto il trattamento; per alcuni composti, si ha una tossicità progressiva appena si ha un accumulo del farmaco. Infatti, secondo diversi report, circa un terzo del 50% dei pazienti possono avere una CIPN cronica a distanza di circa 6 mesi dal completato della terapia antitumorale specifica. Indubbiamente ciò ha un impatto negativo sulla qualità della vita a lungo termine e potrebbe inficiare la possibilità di iniziare un nuovo protocollo terapeutico, qualora fosse necessario.

La patogenesi delle neuropatie

Rispetto alla rilevanza clinica, la patofisiologia delle CIPN è ancora poco conosciuta e poco studiata. Tuttavia, è fondamentale notare che il danno provocato dalla chemioterapia coinvolge il sistema nervoso periferico (Kannarkat G et al, 2007). Il sistema nervoso periferico è molto vulnerabile data la sua unicità. Infatti, i neuroni autonomi e i recettori sensoriali si trovano all’interno dei gangli posti al di fuori della barriera ematoencefalica e sono circondati dai capillari con pareti finestrate che permettono il libero passaggio di molecole tra la circolazione sanguigna e il fluido extracellulare.
Quindi i farmaci possono facilmente attraversare i gangli e diffondere lungo l’assone del nervo periferico, provocando così un danno assonale e interferire con il citoscheletro, il trasporto dei metaboliti, il metabolismo energetico (colpendo la funzione dei mitocondri), e la funzione del DNA. Infatti, i nervi periferici, così come le fibre sensoriali, sono suscettibili a ciò che compromette il metabolismo energetico, la funzione mitocondriale o il trasporto assonale (Cliffer KD et al, 1998). L’esatto meccanismo patofisiologico delle CIPN è ancora in fase di studio, diverse ipotesi sono state proposte. Più che altro ogni composto farmacologico potrebbe innescare contemporaneamente diversi meccanismi patogenici. I farmaci antitumorali potrebbero colpire vari target quali i microtubuli, i mitocondri, il DNA e la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Impiego di sostanze naturali nelle neuropatie periferiche

Alcune sostanze naturali possono essere impiegate per limitare gli effetti tossici della chemioterapia e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Tra questi, in condizioni fisiologiche, l’acido alfa lipoico è presente nel nostro organismo come lipoato (base coniugata dell’acido alfa lipoico), e agisce come cofattore di alcuni sistemi enzimatici all’intero del complesso piruvato deidrogenasi (PDC) (Raddatz G et al, 1997; Billg ren ES CR et al, 2010). L’acido lipoico è presente in diversi alimenti (reni, cuore, fegato, spinaci, broccoli) anche se in quantità molto basse (Reed LJ, 2001). L’uso clinico dell’acido alfa lipoico risale agli anni ‘80, quando era noto come potente antiossidante (Barycki JJ AH et al, 2007). Non solo l’acido alfa lipoico è in grado di neutralizzare i radicali liberi ma favorisce anche la sintesi del glutatione (Han D et al, 1997) e rigenera altri importanti antiossidanti (Jones W et al, 2002), previene la formazione di prodotti glicosilati (AGE) e il danneggiamento dei mitocondri (Jain SK PM et al, 1998; Hagen TM et al, 1999). L’acido alfa lipoico dà benefici in diverse patologie quali l’ipertensione (Mazloom Z AH, 2009).

Inoltre, diversi studi riportano che l’acido alfa lipoico esercita azioni farmacologiche multiple, prevenendo in generale il danno al tessuto nervoso da specie ossidanti (Lynch MA, 2001), la degenerazione dei nervi in modelli sperimentali in vitro di diabete mellito (Vincent AM et al, 2005), Parkinson (Bharat S et al, 2002) e Alzheimer (Abdul HM et al, 2007). In uno studio controllato con placebo di polineuropatia diabetica sintomatica è stato osservata una riduzione significativa dei sintomi neuropatici nei pazienti trattati con l’acido alfa lipoico (Ziegler D et al, 1999). Allo stesso modo, da un primo rapporto (Berkson BM et al, 2006), un numero crescente di prove evidenzia che l’acido alfa lipoico potrebbe essere utile nella CIPN, migliorando sia il dolore che il deficit neurologico (Mitsui Y et al, 1999; Ziegler D et al, 1995; Gries FA, 1995). È interessante notare che il trattamento con acido alfa lipoico mostra un profilo di sicurezza e tollerabilità alto (Monastra G et al, 2016; Parente E et al, 2017). Questi risultati hanno indotto a valutare l’acido alfa lipoico nella CIPN, vista la correlazione nei meccanismi patofisiologici tra neuropatia diabetica e CIPN (Jin HY et al, 2016).

Un’altra sostanza utile nelle CIPN è l’acetil-L-carnitina (Reuter SE et al, 2012) che è la forma acetilata della L-carnitina. È stato osservato che la carnitina può funzionare come antiossidante, proteggendo così i tessuti dalle lesioni ossidative (Ribas GS et al, 2014). Studi condotti su ratti esposti a dosi farmacologiche di agenti chemioterapici neurotossici hanno mostrato una riduzione dei sintomi neuropatici negli animali trattati con ALC (Ghirardi O et al, 2005; Flatters SJ et al, 2006), attraverso una riduzione dei sintomi dolorosi (Chiechio S et al, 2002). Inoltre, il trattamento con ALC attenua significativamente i danni indotti dai chemioterapici a livello mitocondriale e citologico nei nervi e nei tessuti periferici (Flatters SJ et al, 2006; Zheng H et al, 2011), senza influenzare l’efficacia della chemioterapia (Pisano C et al, 2003).

Altra opzione promettente e attualmente in fase di esame è il myo-inositolo, un poliolo naturale sicuro, che agisce in modo specifico su diversi componenti del citoscheletro della cellula promuovendo così il rimodellamento dei microtubuli e allo stesso tempo evidenziando effetti benefici significativi sui pazienti in trattamento oncologico (Dinicola S et al, 2016).
L’assunzione di determinati nutrienti assume quindi un ruolo sempre più importante durante i trattamenti oncologici in quanto consente di prevenire o ridurre la sintomatologia neuropatica indotta da chemioterapici.

In uno studio osservazionale è stato dimostrato che la somministrazione di L-acetil carnitina, acido alfa lipoico e myo-inositolo ha favorito una riduzione della sintomatologia neuropatica indotta dal trattamento radioterapico, favorendo quindi un management migliore del paziente (Cosentino D and Piro F. IJMDAT 2019; 2: e218).

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